천연 기능성 물질(Functional Ingredients)을 활용한 LDL 수용체과(科) 조절과 지질항상성 개선

LDLR은 세포막에 위치한 당단백질로써 콜레스테롤을 함유한 지단백질들을 인식하고 결합하여 세포 내로 흡수한 다. LDLR은 인체 대부분의 조직에서 광범위하게 발현되는 막수용체인데, 특히 LDLR을 매개체로 한 리간드 흡수 작 용은 지단백질 및 지질대사의 항상성에 필수적인 역할을 한다(Goldstein & Brown, 1974). 인간의 콜레스테롤 운반 은 대부분 LDLR을 통해 이뤄지기 때문에 이와 관련한 LDLR의 기능 연구는 광범위하게 진행되었다(Goldstein & Brown, 1974). 하나의 LDL-C는 한 개의 ApoB100 단백질 을 갖고 있으며, 이들이 LDLR과 일대일로 결합하여 흡수 된다(Wiklund et al., 1985). 막수용체-리간드 복합체는 세포 막 부위 중 클라트린 피복소공(clathrin-coated pit)에 집중적 으로 존재하는데, 함몰된 형태로 세포 내로 흡수되면 LRP6 및 상염색체 열성 고콜레스테롤혈증 단백질(autosomal recessive hypercholesterolemia protein, ARH)와 같은 단백 질의 작용에 의해 엔도좀으로 이동한다. 엔도좀이 산성조건 에 노출되어 흡수된 막수용체-리간드 복합체를 분리시키면, 막수용체는 세포막으로 되돌아가 재활용되고 리간드는 리소 좀으로 이동하여 효소에 의해 분해되어 다양한 영양 성분 을 세포에 제공하게 된다. 세포질로 이동한 LDL-C는 다음 세 가지 반응을 촉진시키다. 1) 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase (HMGCR)의 유전자 발현을 억제시켜 콜레 스테롤의 생합성을 감소시키며, 2) acyl-CoA cholesteryl acyl transferase (ACAT)을 활성화시켜 유리 콜레스테롤과 지방산을 에스터화 시킴으로서 세포 독성을 저해한다. 또한, 3) sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP2) 억제를 통해 LDLR의 합성을 줄여 후속 LDL-C의 유입을 저감화시킨다(Brown & Goldstein, 1976).

유전적 결함에 의한 LDLR의 기능 손상은 혈중 LDL-C 농도의 급격한 상승을 초래하고 이는 매우 어린 나이에도 불구하고 심혈관계질환을 앓고 있는 환자들의 발병요인으 로 알려져 있다(Hobbs et al., 1992; Goldstein et al., 1974; Brown & Goldstein, 1974). 이는 가족성 고콜레스테롤 혈 증(familial hypercholesterolemia, FH)이라는 병명으로 널리 알려져 있으며(Brown et al., 1974), 이형접합체는 1:500의 확률로 동형접합체는 1:1,000,000의 확률로 발생할 수 있 다(Hobbs et al., 1992). 정상인에게서 얻은 섬유세포에서는 LDL-C와 LDLR과의 결합이 원활하고 정상적으로 흡수되 는데 반해, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에게서 채취해 배양한 섬유세포에서는 LDL-C의 제거기능이 손상되어 원 활한 세포 내 흡수를 진행하지 못했다(Goldstein et al., 1974). 동형접합체 손상을 가진 가족성 고콜레스테롤혈증 환자는 혈중 LDL-C 농도가 800 mg/dL로 치솟아 관상동 맥, 대동맥, 경동맥 등에 광범위한 혈전이 축적되었다. 이 형접합체가 손상된 가족성 고콜레스테롤혈증 환자는 일반 적으로 혈중 LDL-C 농도가 두 배 가량 증가하며 심혈관 계질환 유병률도 두 배 가량 높은 것으로 나타났다(Brown & Goldstein, 1974). 대부분의 건강관리 지침서는 관상동맥 위험요소 중 두 가지 이상의 징후를 보이는 사람의 경우 혈중 LDL-C 수치를 100 mg/dL 이하로 유지하도록 제안 하고 있으며, 이미 관상동맥이 발생한 사람의 경우에는 70 mg/dL 이하로 관리하도록 권장하고 있다. 이미 이형접합체 가 손상된 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들 중 50%는 40- 50년 이내에 각종 형태의 심혈관계질환이 발병하는 것으로 나타났다(Goldstein & Brown, 1973). LDLR의 기능 손상 은 관련 단백질의 기능적 특성에 따라 크게 다섯 가지의 형태로 분류할 수 있는데, 1) LDLR 막수용체 합성 결함; 2) LDLR의 세포막과의 결합능력 결함; 3) LDLR의 리간 드 결합능력 결함; 4) 클라트린피복소공과의 상호작용 손 상에 의한 흡수능력 결함; 5) 엔도좀의 산성 수소 이온 조 건에서 막수용체-리간드 복합체가 해리되지 않는 재활용 결함 등이 있다(Hobbs et al., 1990).

LDLR이 삭제된(LDLR^-/-) 마우스에게 1.5%의 고콜레스테 롤 식이를 급여할 경우 고지혈증과 활성산소가 크게 증가 함은 물론 심혈관계 지표들이 교란되었으며(Lauzier et al., 2011), LDLR^-/- 마우스에게 아데노 바이러스 주입 기술을 통해 LDLR 유전자를 재발현시키면 혈중 LDL-C과 VLDLC의 농도가 감소하였다(Ishibashi et al., 1993). Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)는 간세포에서 분비되는 단백질로써 LDLR과 결합하여 LDLR의 분해를 유도하는데, RNAi 기술을 통해 PCSK9를 저감화시키면 동물실험과 세포실험 모두에서 혈중과 배양액 내의 LDLC의 농도가 감소하였다(Jones et al., 2007). 유사한 결과로 마우스에서 PCSK9를 억제시키면 간의 LDLR 유전자 및 단백질의 합성이 증가하며, 혈중 LDL-C 수치 또한 감소하 는 것으로 확인되었다(Jones et al., 2003). 결과적으로 LDLR은 콜레스테롤 항상성 유지에 있어 리간드를 세포 내로 흡수하는 핵심적인 막수용체 단백질이며, LDLR의 기 능이 손상될 경우 혈중 LDL-C 농도가 급증하고 각종 심 혈관계 질환이 발병된다.

다양한 천연 기능성 물질이 LDLR 조절에 의한 지질항 상성 개선에 기여하였으며, LDLR 조절에 의해 나타나는 구체적인 효과는 Table 1에 정리하였다. 마우스에 황백 (phellodendron amurens)을 30 mg/kg의 농도로 급여한 결 과 LDLR의 mRNA 발현량이 증가하였으며 PCSK9의 mRNA 발현량은 감소하였다. 이와 유사하게 황백을 급여 한 동물에게서 SREBP2 및 LDLR의 단백질 발현량이 증 가하였다. 이에 따라 혈중 중성지질, 콜레스테롤, LDL-C의 농도는 감소하였으며, HDL-C는 증가하였다(Xiao et al., 2012). 마우스에 적포도주(375 mL/day)를 8주간 급여한 결 과, SREBP2와 LDLR의 mRNA 발현량은 증가하였고 ACAT2 및 PPARγ의 mRNA 발현량은 감소하였으며 이로 인해 혈중 중성지질, 콜레스테롤의 농도가 감소하였다(Lee et al., 2013). 랫드에게 미강유를 15 g을 투여했을 때, 간 에 존재하는 LDLR의 mRNA 발현량이 증가했으며 이로 인해 혈중 중성지질, VLDL-C, LDL-C이 감소하였다(Chen et al., 2006). 햄스터에게 7주간 고지방식이와 브로콜리 (brassica oleracea var. italic) 줄기 추출물을 10 mg/kg 농 도로 투여한 결과, 간 내 LDLR mRNA 발현량이 증가하 여 혈중 콜레스테롤과 중성지질의 농도가 감소하였다. 또 한 SREBP, HMGCR, FAS, ApoB 등의 mRNA 발현량은 감소하였고, 이에 따라 간의 콜레스테롤 농도는 감소하였 다(Rodríguez-Cantú et al., 2011). 랫드에 귀리(avena sativa)를 사료 총열량의 7.5%, 15%, 30%씩 12주 동안 투 여한 결과, 체중, 혈중 콜레스테롤 및 중성지질 농도가 감 소하였다. 또한 FAS, GPAT1, HMGCR 등 지질생합성 관 련 단백질의 발현량이 감소한 반면, LDLR 단백질의 발현 량이 증가하여 혈중 콜레스테롤, 중성지질, LDL-C의 농도 는 줄어들고 HDL-C의 농도는 증가하였다(Peng et al., 2013). 랫드에게 fuzhuan brick tea (300 mg/kg b.w.)를 80 일 동안 투여한 결과, C/EBPα, FAS, SREBP1의 mRNA 발현량이 감소하였고 LDLR과 PPARα의 mRNA 발현량은 증가하였으며, 혈중 중성지질, 콜레스테롤, LDL-C의 농도 가 감소하였다. 이로 인해 체중이 20% 감소했고, 체지방량 은 10% 감소하였다(Li et al., 2013). 랫드에게 타우린(1 g/ kg b.w.)을 6주간 투여하였을 때, LDLR 및 PPARα의 mRNA 발현량은 증가하였으며 그로 인해 혈중 중성지질, 콜레스테롤 농도가 감소하였으며, 체중 또한 10% 감소하 였다(Chou et al., 2012). 돼지에게 사료의 10%에 해당하는 양의 구아검을 36일 동안 투여하였을 때, SREBP2와 LDLR의 단백질 발현량이 증가하였으며, 이를 통해 혈중 콜레스테롤, LDL-C의 농도가 감소하였다(Rideout et al., 2007).

사람의 간세포주 HepG2에 genistein과 daidzein (100 μM)을 처리했을 때, ApoB, HMGCR, MTP, ACAT1/2의 mRNA 발현량은 감소하였으며 LDLR 단백질의 활성도는 증가하였다. 이에 따라 HepG2 세포 내의 콜레스테롤이 감 소하였다(Borradaile et al., 2002). HepG2 세포주에 카테킨 (200 μM)을 처리한 결과, LDLR의 활성도는 증가하였으며, 음성되먹임으로 전사인자 SREBP2에 의해 유도되는 세포 내 콜레스테롤 및 LDLR 합성은 감소하였다(Bursill et al., 2001). 적포도주에서 추출해낸 polyphenol (0.1, 0.2, 0.4 mg/mL)을 HepG2 세포주에 24시간 동안 처리하였을 때, 각각의 농도에서 모두 HepG2 세포 내 중성지질과 콜레스 테롤이 감소하였다(Lee et al. 2013). Rupin peptide (2.5 mg/mL)를 48시간 동안 HepG2 세포에 처리하였을 때, SREBP2, HMGCR, LDLR의 mRNA 발현량이 증가하였으 며 HMGCR 단백질의 활성도는 감소하였고 그로 인해 LDL-C의 흡수량이 마찬가지로 증가하였다(Lammi et al., 2014). 이처럼 LDLR의 mRNA 및 단백질 발현량은 다양 한 천연 식품 소재 및 기능성 소재에 의해 조절되며, 기능 성 소재를 통한 LDLR의 활성화는 혈중 콜레스테롤 및 중 성지질을 개선시키고, 궁극적으로 심혈관계질환 발병 위험 을 낮출 수 있다.

LRP6는 LDLR 수용체과의 구성원으로 LRP5와 함께 매 우 독특한 구조와 기능을 갖고 있으며 Wnt 및 LDLR 작 용에 필수적인 막수용체이다(Mi & Johnson, 2005). LRP6 의 세포 외 domain은 세가지 유형으로 이뤄져 있는데, 1) LDLR type A repeats, 2) EGF-like domain, 3) YWTDtype β-propeller이다. LDLR과 VLDLR은 한 개의 리간드 결합 클러스터를 갖고 있어 지단백질과 결합할 뿐이지만, LRP6는 3개의 리간드 결합 클러스터 구조를 가지고 있어 Wnt, DKK1, 지단백질과 각각 결합할 수 있다. Wnt가 세 포의 표면수용체 Frizzled (Fzd), 그리고 공동수용체 LRP6 와 결합하면, LRP6의 세포질 내 부분이 casein kinase 1 (CK1)과 glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)에 의해 인 산화된다. 이러한 작용은 dishevelled segment polarity protein 1 (Dvl1) 단백질과 AXIN 복합체의 결합을 유도하 고 β-catenin을 안정화시킨다. 핵으로 이동한 β-catenin은 전사인자 T cell factor (TCF)/lymphoid enhancer factor (LEF)와 결합하게 되고 결과적으로 성장 및 발달에 관여하 는 여러 유전자들의 발현을 자극한다(Niehrs & Shen, 2010).

LRP6의 EGF domain에 유전자 변이에 의한 기능손상이 발생하면 고지혈증, 당뇨병, 골다공증, 고혈압, 심혈관계질 환 등의 발병이 촉진된다(Mani et al., 2007). LRP6R611C 돌 연변이가 발생한 환자의 경우 혈중 LDL-C 수치가 60% 증가했고 중성지질의 경우 3배 가량 증가했으며, 공복기 혈당수치 등이 크게 증가하여 장기적으로 대사증후군, 동 맥경화증, 심근경색 등 각종 질환의 발병률이 또한 증가했 다(Tomaszewski et al., 2009). 이처럼 LRP6와 다양한 질 병과의 연관성이 보고되는 것은 LRP6가 세포 내에서 상당 히 복합적인 역할을 하고 있음을 보여주는 근거이다. LRP6는 LDLR과 함께 혹은 독립적으로 LDL-C의 흡수를 조절하는데, 돌연변이에 의해 LRP6의 기능이 손상될 경우 LRP6와 LDL-C의 결합은 현저하게 저하되며 혈중 LDL-C 의 수치는 상승했음을 확인할 수 있다(Liu et al., 2012). 또한 LRP6가 이형접합체로 손실된 대식세포에서도 LDLC의 흡수가 낮아졌다(Liu et al., 2008). LRP6의 기능이 손 상된 마우스의 경우 혈중 중성지질, 총콜레스테롤, LDL-C 의 수치가 상승했으며 지방간이 발생했다. 이는 LRP6가 손상됨에 따라 Sp1-AKT-mTOR-SREBP1/2의 기전이 촉진 되어 de novo lipogenesis가 증가된 결과이다(Go et al., 2014). LRP6가 비알코올성 지방간 질환의 발병과도 연관 이 있다는 연구 결과 또한 발표되고 있는데 사람의 간세포 인 HepG2 세포주에 LRP6를 shRNA를 이용하여 녹아웃한 결과, 비알코올성 지방간 질환들의 활성인자들인 protein kinase c α/μ (PKCα/μ), transforming growth factor β1 (TGFβ1), ras homolog gene family member A (RhoA), rho associated coiled-coil containing protein kinase 2 (ROCK2) 단백질 발현량이 증가하였으며, LRP6가 삭제된 LRP6−/− 마우스의 간에서도 마찬가지로 PKCα/μ, TGFβ1, RhoA, ROCK2 단백질 발현량이 증가하여 LRP6가 비알코 올성 지방간 질환과도 상관관계가 있음을 확인하였다 (Wang et al., 2015). LRP6는 관상동맥질환과도 상관관계 가 존재하는데, LRP6가 손상되면 혈관평활근세포 분화에 관여하는 transcription factor 7-like 2 (TCF7L2)의 발현이 감소하여 동맥벽에 이상이 생기게 되며 이로 인해 관상동 맥질환이 발병하게 된다(Srivastava et al., 2015).

다양한 천연 기능성 물질이 체내 지질항성성에 관여하는 LRP6를 조절한다고 보고되었으며, LRP6가 조절됨에 따라 나타나는 효과는 Table 2에 정리하였다. 생강의 뿌리줄기 에서 추출한 6-ginerol (15 μg/mL)을 3T3-L1 지방전구세포 의 분화과정기간 동안 처리하였을 때, β-catenin을 안정화 시키는 Dvl2와 LRP6의 mRNA와 단백질 발현량의 증가를 통해 Wnt/β-catenin 기전이 활성화되는 것을 확인하였고, 이로 인해 지방분화에 관여하는 PPARγ와 C/EBPα의 mRNA와 단백질 발현량이 농도 의존적으로 감소하였다. 또한 지방합성효소인 FAS 및 ACC의 발현량이 농도 의존 적으로 감소하여 지방합성이 억제되었다(Li & Zhou, 2015). 황금(scutellaria baicalensis)에 존재하는 천연 플라보 노이드인 baicalin (200 μM)을 3T3-L1 지방전구세포의 분 화과정동안 처리하였을 때, Dvl2, Dvl3, LRP6의 mRNA 발현량 증가를 통해 Wnt/β-catenin 신호기전이 활성화되는 것을 확인하였고 이로 인해 PPARγ, C/EBPα, fatty acid binding protein 4 (FABP4), lipoprotein lipase (LPL)의 mRNA와 단백질 발현량이 감소되어 지방구 축적량이 감소 하였다(Lee et al., 2010). 흑미 추출물(oryza sativa)을 마우 스의 골수에서 유래한 C3H10T1/2 간엽줄기세포주에 40 μg/mL 농도로 처리하였을 때 LRP6, Fzd의 mRNA 발현량 이 증가하였으며, 이로 인해 PPARγ, C/EBPδ, C/EBPα의 mRNA 발현량이 감소되었다(Kim et al., 2016). 붉은 토끼 풀(trifolium pratense)에 존재하는 coumestrol은 LRP6의 단 백질 발현량과 Wnt/β-catenin pathway 신호기전에 관여하 는 단백질들의 발현량을 증가시켰으며 이로 인해 PPARγ, C/EBPα, FAS, AP2의 단백질 발현량도 감소되어 결과적으 로 지방축적을 억제시켰다(Jang et al., 2016). 과일과 채소 에 많이 함유되어 있는 안토시아니딘인 delphinidin (100 μM)을 지방전구세포 3T3-L1에 24시간 동안 처리하였을 때, Wnt1, Wnt10b, Fzd2, LRP6의 mRNA 발현량이 증가 하였으며, 이로 인해 지방세포의 분화과정 초기에 관여하 는 PPARγ, C/EBPα, C/EBPβ의 mRNA 발현량이 감소되어 지방축적을 억제시켰다(Rahman et al., 2016). 해삼에 존재 하는 fucosylated chondroitin sulfate (200 μg/mL)를 지방전 구세포 3T3-L1에 분화기간 동안 처리하였을 때 Fzd와 LRP6의 mRNA 발현량이 증가하였으며, 그로 인해 지방분 화과정에 관여하는 PPARγ와 C/EBPα의 mRNA와 단백질 발현량이 감소하여 지방구의 축적량이 줄어들었다(Xu et al., 2015). 플라보노이드의 한 종류인 isorhamnetin (50 μM)을 지방전구세포 3T3-L1에 24시간 동안 처리하였을 때 LRP6와 Fzd1/4/6/7의 mRNA 발현량이 감소하였고, 마 찬가지로 PPARγ 및 C/EBPα의 mRNA 발현량은 감소하였 으며, 이로 인해 세포 내 콜레스테롤이 감소하였다(Lee et al., 2010). 천연디테르페노이드인 kirenol (40 μM)을 지방 전구세포 3T3-L1에 24시간 동안 처리하였을 때, LRP6, Dvl2, β-catenin, Cyclin d1의 mRNA 발현량이 농도 의 존적으로 증가하였으며, 이로 인해 PPARγ 및 C/EBPα의 mRNA 발현량이 농도 의존적으로 감소함으로써 지방축 적이 억제되었다(Kim et al., 2014). 도라지(platycodon grandifloras)에서 추출한 platycodin D (10 μM)를 지방전 구세포 3T3-L1에 분화과정기간 동안 처리하였을 때, β- catenin의 분해를 촉진하는 AXIN의 단백질 발현량이 감소 한 반면, β-catenin을 안정화시키는 Dvl2의 mRNA와 단백 질 발현량이 증가하였다. 따라서 Wnt/β-catenin 신호기전이 활성화되었으며 이로 인해 PPARγ, C/EBPα, FABP4의 단 백질 발현량이 감소하여 지방축적을 억제시켰다. 그러나 LRP6의 mRNA 발현량은 변화가 없었다(Lee et al., 2011). 이처럼 천연 기능성 물질들이 LRP6의 발현에 관여하며 이 를 통해 LRP6가 관장하는 지질항상성 조절에 기여하여 체 내 지방축적을 억제하였다.

VLDLR은 LDLR 및 LRP1과 함께 ApoE를 함유한 지단 백질을 인식하고 흡수하는 주요 수용체이다. VLDLR은 지 방조직, 골격근, 심장, 모세혈관과 작은 동맥의 내피세포 등에서 높게 발현되지만 LDLR 발현량이 높은 간세포에서 는 발현되지 않는다(Poirier et al., 2008). 대조적으로, VLDLR과 50%의 상동성을 갖는 LRP8 (ApoER2)는 주로 뇌, 정소, 태반 등에서 발현된다(Frank-Kamenetsky et al., 2008). VLDLR은 주로 간 외의 조직에서 중성지질이 풍부 한 지단백의 대사를 조절하며, 그 구조는 LDLR과 매우 흡사하다. VLDLR은 LDLR과는 달리 세포 내로 유입된 VLDL-C에 의한 피드백 작용이 발생하지 않는 특징이 있 으며, PPARγ에 의해 직접적으로 VLDL-C 유전자 발현이 조절된다(Graham et al., 2007). 따라서, PPARγ의 작용제인 pioglitazone을 마우스 섬유세포인 3T3-L1에 처리할 경우 VLDLR mRNA와 단백질의 발현이 모두 증가했다. 또한 마우스에게 pioglitazone을 처리한 경우 혈중 중성지질의 복강내 지방조직으로의 축적이 촉진되었는데, VLDLR을 삭제한 VLDLR^−/− 마우스에서는 이러한 지질 축적 현상이 관찰되지 않았다(Takahashi et al., 1992).

VLDLR은 식사 후 상승하는 CM과 VLDL-C의 농도를 조절함에 있어 핵심적인 역할을 수행한다. VLDLR의 분포 패턴은 LPL과 매우 유사해 LPL을 매개체로 하는 중성지 질 분해에 직접적으로 관여하며, 혈관 내피세포의 VLDLC 흡수 또한 조절한다. VLDLR^−/− 마우스는 LPL의 발현이 현저히 감소하며 이에 따라 혈중 중성지질의 농도가 크게 증가했다. VLDLR^−/− 마우스의 경우 혈중 중성지질의 농도 가 정상 마우스에 비해 2.5배 가량 높게 나타나며, CM의 흡수능력은 60% 가량 감소했다(Goudriaan et al., 2004). 이처럼 VLDLR은 중성지질이 풍부한 VLDL-C과 CM의 체내 흡수를 조절하여 말초 조직의 대사에 필요한 에너지 를 제공하는 기능을 한다. VLDLR^-/- 마우스는 체지방이 감 소함에도 불구하고 혈중 지단백질 조성에는 큰 변화가 없 는데, 이는 마우스의 경우 사람과 달리 지단백질 중 HDLC의 비중이 워낙 크기 때문이다(Yagyu et al., 2002). 아데 노 바이러스를 통해 VLDLR cDNA를 마우스에게 주입한 경우 ApoE를 함유한 지단백질의 혈중 농도가 감소했다 (Takahashi et al., 2004). 공복기에는 FABP와 acetyl CoA synthase (ACS)와 더불어 VLDLR의 발현 또한 증가하는데 이는 심장과 뇌 같은 중요 기관에 충분한 에너지를 안정적 으로 제공하기 때문이다(Tao et al., 2010).

식품에서 유래한 다양한 천연 기능성 소재들은 VLDLR 을 조절하여 지질항상성을 개선하는 것으로 조사되었으며, VLDLR 조절에 의한 구체적인 개선효과는 Table 3에 정리 하였다. 마우스에 13주간 고지방식이와 홍삼뿌리 추출물 (panax ginseng)을 13주간 10 g/kg 농도로 투여한 결과 간 에서 VLDLR의 mRNA 발현량이 감소하였다. 이로 인해 체중, 체중 증가량, 총 지방량이 유의적으로 감소하였다 (Song et al., 2012). 닭에게 자주개자리(medicago sativa)에 서 추출한 사포닌(120 mg/kg b.w.)을 77일 동안 투여한 결 과 난소에 존재하는 VLDLR의 mRNA 발현량이 감소하였 고 이로 인해 난황의 콜레스테롤 축적량이 감소하였다(Zhou et al., 2014). 랫드에게 콩단백질(fabaceae)을 사료 총열량 의 6.7%씩 12주 동안 투여한 결과, 간에서의 VLDLR의 mRNA 발현량이 줄어들었다. 그 결과 지방간이 감소하였 고 혈중 중성지질이 증가하였다(Gudbrandsen et al., 2006). 마우스에 사막인삼 뿌리추출물(400 mg/kg b.w.)을 14일간 투여한 결과 간에서 VLDLR의 mRNA 발현량이 증가했고 이로 인해 혈중 콜레스테롤의 농도는 감소하였다(Shimoda et al., 2009). 새우 껍질의 키틴에서 얻은 키토산을 랫드에 게 사료 총열량의 3%, 5%, 7%씩 16주간 급여한 결과 골 격근의 VLDLR, ANGPTL4의 단백질 발현량이 증가하였 다. 이로 인해 체중이 유의적으로 감소하였으며 혈중 콜레 스테롤 농도 또한 감소하였다(Liu et al., 2012). HepG2 세 포주에 사막인삼 뿌리추출물(30 μg/mL)을 24시간 투여한 결과 VLDLR, ApoB의 mRNA 발현량이 증가하였다(Shimoda et al., 2009). 이처럼 식품에서 유래한 다양한 기능 성 물질이 조직 특이적으로 VLDLR 발현을 조절하여 지 질 항상성을 조절하였다. 특히 지방 조직에서 VLDLR이 감소함으로써 체지방 축적을 억제할 수 있으며, 간 및 골 격근에서 VLDLR을 증가시켜 혈중 지질을 개선하였다.

LRP1 (a2-macroglobulin receptor 또는 CD91으로 알려짐) 은 체내에서 광범위하게 발현되는데 그중에서도 간과 뇌에 풍부하게 존재한다. LRP1은 상대적으로 거대한 리간드 결 합 구조 단백질을 가지고 있어 40개 이상의 리간드와 결 합할 수 있다. LRP1은 간에서 CM 잔유물 제거, 장에서 간으로 식이 지질의 이동을 주관할 뿐만 아니라 간, 혈관, 대식세포 등에서 ApoE를 함유한 지단백질의 흡수를 조절 한다(Go & Mani, 2012). LRP1은 또한 배아가 발달하는 기간 동안에 혈관의 발달과 유지 보수를 위해 중요한 역할 을 수행한다. 성인의 경우 LRP1은 혈관 평활근 세포의 증 식을 제어하고 혈관벽의 PDGF 수용체의 발현을 조절함으 로써 동맥경화를 억제시키는 데에 중요한 역할을 한다 (Boucher et al., 2003). LRP1이 삭제된 LRP1^−/− 마우스에 서는 ApoE의 과발현, 대식세포에 의한 지단백질 잔여물의 흡수 저하, HDL-C의 농도 감소 등이 발생하여 동맥경화 병변의 발생에 대한 민감성을 증가시켰다(Basford et al., 2011). 다른 동물을 이용한 연구에서도 LRP1을 불활성화 시키면 이상지혈증과 동맥경화증의 발병률이 증가하는 것 으로 관찰되었다(Gordts et al., 2009). 콜레스테롤 항상성 외에도 LRP1은 지방산 흡수에 관여하는데, LRP1^−/− 섬유 세포는 지방산의 흡수가 감소함으로 인해 혈중 유리지방산 의 농도 및 간에서의 축적이 증가했다(Terrand et al., 2009). 스타틴을 처리한 마우스에서는 SREBP2 활성화를 통해 LRP1과 LDLR의 발현을 촉진시켜 동맥경화에 대한 저항성이 향상되었다(Moon et al., 2011).

식품에서 유래한 천연 기능성 소재가 LRP1을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, LRP1이 조절됨에 따라 나타나는 부가 적인 효과들은 Table 4에 정리하였다. 랫드에게 6주 간 발 효두유를 사료와 혼합하고 콜레스테롤 합성, 흡수 및 에너 지 대사와 관한 연구를 진행하였다. 연구 결과 간의 콜레 스테롤 흡수를 조절하는 LRP1과 LDLR의 mRNA 발현량 이 증가한 반면 지질 생합성을 조절하는 SREBP2, HMGCR, SCD1, FAS는 감소하였다. 이에 따라 혈중 중성 지질, 유리지방산은 감소하고 HDL-C는 증가하였다. 뿐만 아니라 ADIPOQ, UCP1, PPARα, CPT1등이 증가하여 기 질 산화력이 증가하였다(Kim et al., 2014). ApoE를 제거 한 ApoE^-/- 마우스에게 캡사이신을 24주간 급여한 결과 혈 중 중성지질, LDL-C의 농도는 감소하나 HDL-C의 농도는 증가하였고, LRP1 유전자의 발현량이 증가하였다. 또한 혈 관 평활근 세포에서도 LRP1의 발현량을 증가시켜 세포 내 지질 함량을 감소시켰다(Ma et al., 2011). 은행추출물 (ginkgo biloba)은 간의 콜레스테롤 합성을 억제하여 간 내 콜레스테롤 수치를 감소시키며 HDL-C의 기능을 개선시켰 다(Xie et al., 2009). 따라서 천연 기능성 소재에 의한 LRP1 조절이 혈중 콜레스테롤 및 중성지질을 감소시켜 결 과적으로는 이상지질혈증을 개선할 수 있다.

LRP5의 구조는 LRP6와 매우 흡사하며 Wnt/β-catenin 신호 기전에 관여하는 점에서도 LRP6와 상당한 유사점을 갖는다. LRP5는 골밀도, 뼈의 무기화와 관련이 있으며, LRP5의 기능이 손상될 경우 골다공증이 발생한다(Narumi et al., 2010). 이와 반대로 LRP5의 과발현이 유도될 경우 골밀도가 상승했다(Cui et al., 2011). 또한 LRP5는 동맥경 화 병변의 광물화 및 경화에 기여하는 것으로 알려져 있다 (O’Brien et al., 1995). ApoE를 삭제한 ApoE^−/− 마우스에 게 총 칼로리중 42%가 지방에서 유래되며, 0.2%를 콜레스 테롤로 조성한 고지방 식이를 급여했을 시에 LRP5의 발현 량이 증가했다. 흥미롭게도 고지방 식이를 급여한 ApoE^−/− 마우스에서 석회화된 플라그의 병변이 증가한 반면 ApoE 와 LRP5를 동시에 제거시킨 동물에서는 석회화된 병변이 검출되지 않았다(Rajamannan, 2011). 이와 유사하게 LDLR 을 제거한 LDLR^−/− 마우스의 경우 일반 식이 그룹이나 고 지방 식이 그룹 모두에서 LRP5의 발현량이 증가했다 (Awan et al., 2011). 또한 LRP5^-/- 마우스에서는 간으로 흡 수되는 CM 잔여물이 감소했으며, 혈중 콜레스테롤이 감소 하고 인슐린 분비에 장애가 생겼다(Fujino et al., 2003). 하 지만 LRP5와 플라그 형성시 진행되는 석회화와 지단백질 흡수능력 기전과의 상관성 연구는 아직 미비한 상태이다.

식품에서 유래한 기능성 물질이 LRP5를 조절하여 지질 항상성을 개선시킨다는 연구가 진행되고 있는데, 천연 기 능성 물질에 의한 LRP5 조절효과는 Table 5에 구체적으로 정리하였다. 녹차에서 추출한 epigallocatechin (200 μM)을 지방전구세포인 3T3-L1 세포주에 8일간 처리했을 때, LRP5의 mRNA 발현량이 증가하였으며 이에 따라 β- catenin의 단백질 발현량이 증가하였다. 이러한 결과에 따라 지방세포 분화과정 초기에 관여하는 PPARγ 및 C/EBPα의 단백질 발현량이 감소하였고 이에 따라 세포 내 지방구 축 적량도 줄어들었다(Lee et al., 2013). 해삼강(acaudina molpadioides)을 3T3-L1 세포주에 8일간 200 μg/mL 농도 로 처리하였을 때, LRP5의 mRNA 발현량이 증가하였으며 또한 β-catenin의 mRNA와 단백질 발현량이 증가하였다. 이로 인해 분화과정 초기에 관여하는 PPARγ와 C/EBPα의 mRNA 발현량이 감소하였다. 또한 지방생성과정에 관여하 는 전사인자인 SREBP1의 mRNA와 단백질 발현량 또한 감소하였으며, GPAT1과 FAS의 mRNA 발현량은 감소하였 다. 이에 따라 세포 내 지방구 축적량이 감소하였고 중성 지질도 감소하였다. 추가적으로 해삼강을 마우스에 13주간 80 mg/kg 농도로 투여하였을 때 LRP5의 mRNA 발현량이 증가하였으며, 이에 따라 마우스 내에 피하지방 양이 60% 정도 감소하였고 신장 내 지방량이 50% 감소하였으며, 부 고환 지방조직의 양도 40% 감소하였다(Xu et al., 2014). 이처럼 천연 기능성 소재에 의해 LRP5가 조절되어 체내 지방의 과도한 축적이 억제된다는 결과가 보고되고 있으므 로 기능성 물질에 의한 LRP5 조절이 이상지질혈증을 예방 할 수 있다.